نوع مقاله: مقاله مروری

نویسندگان

1 1) دانشگاه تربیت مدرس ، دانشکده پزشکی ، گروه بیوتکنولوژی ، تهران، ایران.

2 2) دانشگاه علوم پزشکی بقیه الله (عج) ، مرکز تحقیقات میکروبیولوژی کاربردی ، تهران ، ایران.

3 عضو هیات علمی پژوهشگاه ملی مهندسی ژنتیک و زیست فناوری

چکیده

سیستم ایمنی انسان شامل انواع متنوعی از سلول¬ها و مولکول¬ها می¬باشد که در ارتباط تنگاتنگ با سایر سیستم¬های بدن می¬باشند. مقادیر افزاینده¬ی داده¬های تولید شده در دوره¬ی پساژنومیک بررسی این سیستم را پیچیده¬تر گردانده است. بنابراین نیاز به استفاده از رویکردهای محاسباتی و کامپیوتری جهت پردازش و تفسیر داده¬ها محسوس¬تر می¬باشد. ایمونوانفورماتیک به عنوان زیرمجموعه¬ای از بیوانفورماتیک رویکردی جدید با ابزارها و پایگاه¬های اطلاعاتی مختلف می¬باشد که بررسی داده¬های ایمونولوژیک حاصل از تحقیقات آزمایشگاهی را تسهیل می¬گرداند. ایمونوانفورماتیک می¬تواند محققین را در طراحی فرضیات جدید یاری نموده و دید لازم برای انتخاب آزمایشات را فراهم آورد. با در نظر داشتن این ¬ویژگی¬ها می¬توان ایمونوانفورماتیک را حوزه¬ی جدیدی دانست که پیشرفت تحقیقات ایمنی¬شناسی را میسر می¬گرداند. در این مطالعه ما به بحث در مورد انواع مختلف ابزارها و پایگاه¬های اطلاعاتی پرداخته¬ایم که در ارتباط با حوزه¬ی ایمونوانفورماتیک می¬باشند و همچنین دیدگاه¬هایی در مورد کاربردها و افق¬های آینده¬ی این حوزه ارائه داده¬ایم.

کلیدواژه‌ها

عنوان مقاله [English]

Bioinformatics application in studying of immunology

نویسنده [English]

  • Ali Hatef Salmanian 3

3 Faculty member/ NIGEB

چکیده [English]

Human immune system has different cells and molecules interconnected withvarious other body systems. Increasing amounts of released data in postgenomic era makes the analysis of this system more complicated. Therefor the necessity of using computational approaches for data processing and interpretation is more tangible. Immunoinformatics as a subdevision of bioinformatics is a new approach with variety of tools and databases that facilitate analysis of enormous amount of immunologic data obtain from experimental researches. This field could help researchers in new thesis design which was not feasible with conventional methods due to the complexity of data and could provide new insights for exprement selection. Considering these features immunoinformatics appears to be a new field capable of accelerating immunological research progress by circumventing conventional timeconsuming methods. In this study we discuss various tools and databases relevent in the field of immunoinformatics and we also provide insight for immunoinformatics applications and future horizons.

کلیدواژه‌ها [English]

  • Immunoinformatics
  • New vaccine design
  • Immunology

کاربرد بیوانفورماتیک در مطالعات ایمنی­شناسی

سعید خلیلی1، ابولفضل جهانگیری2، جعفر امانی2،* و علی هاتف سلمانیان3،*

1 تهران، دانشگاه تربیت مدرس، دانشکده پزشکی، گروه بیوتکنولوژی

2 تهران، دانشگاه علوم پزشکی بقیه الله (عج)، مرکز تحقیقات میکروبیولوژی کاربردی

3 تهران، پژوهشگاه ملی مهندسی ژنتیک و زیست فناوری، پژوهشکده بیوتکنولوژی گیاهی

تاریخ دریافت: 12/5/91               تاریخ پذیرش: 1/4/92

چکیده

سیستم ایمنی انسان شامل انواع متنوعی از سلولها و مولکولها می­باشد که در ارتباط تنگاتنگ با سایر سیستمهای بدن می باشند. مقادیر افزاینده داده­های تولید شده در دوره پساژنومیک بررسی این سیستم را پیچیده­تر گردانده است. بنابراین نیاز به استفاده از رویکردهای محاسباتی و کامپیوتری جهت پردازش و تفسیر داده­ها محسوس­تر می­باشد. ایمونوانفورماتیک به عنوان زیرمجموعه­ای از بیوانفورماتیک رویکردی جدید با ابزارها و پایگاه­های اطلاعاتی مختلف می باشد که بررسی داده­های ایمونولوژیک حاصل از تحقیقات آزمایشگاهی را تسهیل می­گرداند. ایمونوانفورماتیک می تواند محققین را در طراحی فرضیات جدید یاری نموده و دید لازم برای انتخاب آزمایشات را فراهم آورد. با در نظر داشتن این ­ویژگیها می­توان ایمونوانفورماتیک را حوزۀ جدیدی دانست که پیشرفت تحقیقات ایمنی­شناسی را میسر می گرداند. در این مطالعه به بحث در مورد انواع مختلف ابزارها و پایگاه­های اطلاعاتی پرداخته شده که در ارتباط با حوزه ایمونوانفورماتیک می­باشند و همچنین دیدگاههایی در مورد کاربردها و افقهای آینده این حوزه ارائه داده شده است.

واژه های کلیدی: ایمونوانفورماتیک ،‌ طراحی واکسنهای جدید، ایمونولوژی

* نویسندگان مسئول، تلفن: 44580365 ، پست الکترونیکی: salman@nigeb.ac.ir  و Jafar.amani@gmail.com

مقدمه


از مدتها پیش مشخص شده بود که روشهای محاسباتی، توان تسریع در تحقیقات زیست­شناسی و به ویژه ایمنی­شناسی را دارند. اما پیشرفتهای اخیر در فناوریهای ژنومیکس و پروتئومیکس، شرایط را به طور بنیادی متحول کرده است. توالی یابی ژنوم انسان و بسیاری از موجودات زنده دیگر، حجم وسیعی از اطلاعات مرتبط با تحقیقات ایمنی شناسی را فراهم کرده است. در عین حال حجم وسیعی از داده ها در حوزه­های مختلف و به ویژه در مباحث علمی ارائه شده است که در منابع اختصاصی ذخیره­سازی شده و حوزه ایمیونومیکس (immunomics) نیز در بر­گیرنده این مطالعات و داده ها می باشد. واژه ایمیونوم به همه ژنها وپروتئینهایی اطلاق می­شود که در پاسخهای ایمنی شرکت می­کنند ولی این واژه شامل ژنها و پروتئینهایی که در سلولهای غیر ایمنی بیان می­شوند، نمی­باشد(79). در تعریفی دیگر همه واکنشهای ایمنی که ناشی از برهمکنشهای بین میزبان و آنتی­ژنها است، به عنوان برهمکنشهای ایمیونوم شناخته شده و مطالعه این برهمکنشها و اجزا شرکت کننده در آن ایمیونومیکس گویند (101). ایمیونومیکس نیز مشابه ژنومیکس و پروتئومیکس از علوم بین­رشته­ای محسوب شده و از روشهایی با بازده بالا (High throughput) برای درک سیستم ایمنی استفاده می­کند (19 و 35). در یک جمع بندی این معلومات، منعکس کننده وضعیت کنونی بیماریها وایمنی­شناسی انسانی بوده و برای آن دسته از محققینی که به دنبال شناخت در مکانیسمهای سیستم ایمنی و بیماری­زایی امراض هستند منبعی بی­بدیل به حساب می آید. در حقیقت نیاز به مدیریت این علم و منابع در حال گسترش ایمنی­شناسی، منجر به ایجاد حوزه ایمونوانفورماتیک شده است. ایمونوانفورماتیک یا به عبارت دیگر ایمنی­شناسی با در نظر گرفتن محاسبات عددی و علوم کامپیوتر، اکنون بخشی اساسی از تحقیقات ایمنی شناسی مدرن می باشد. این حوزه مابین علوم کامپیوتری و ایمنی­شناسی آزمایشگاهی واقع شده و در حقیقت شاخه­ای از بیوانفورماتیک می باشد که بر حوزه ایمنی شناسی متمرکز شده است (12). به عبارت دیگر این علم نمایشگر به کارگیری منابع و روشهای محاسباتی برای فهم، تولید، پردازش و گسترش اطلاعات ایمنی شناسی است (109). به لحاظ پیشینه، ایمونوانفورماتیک بیش از90 سال پیش با مدل سازی تئوریک همه­گیری مالاریا شروع شد (89). در آن دوره تأکید بر استفاده از مدلهای ریاضی برای انجام مطالعات در زمینه انتقال بیماریها بود. از آن زمان به بعد این حوزه  با هدفی نوین و به منظور در بر گرفتن همه ابعاد سیستم ایمنی و بیماریها گسترش یافته است (109). در سالهای اخیر نیز منابع و نرم افزارهایی بر محور داده های ایمنی شناسی به وجود آمده­اند که به فهم کل سیستم ایمنی کمک می­کنند (28). ایمونوژنومیکس، ایمونوپروتئومیکس، پیش بینی اپیتوپ و واکسیناسیون در فضای مجازی بخشهای مختلف مطالعات ایمنی شناسی محاسباتی را تشکیل می دهند. در مطالعات اخیر نیز نیز رویکردهای زیست شناسی سیستمها (systems biology) برای تحقیق درمورد ویژگیهای پویای شبکه سیستم ایمنی نیز به کار رفته است(107).

یکی از کاربردهای اصلی ایمونوانفورماتیک شامل مطالعه و طراحی الگوریتمهایی برای نمایش اپیتوپ­های­ سلولهای B  و T می­باشد که زمان و هزینه مورد نیاز برای بررسیهای آزمایشگاهی را کاهش می دهد. با استفاده از این روشها، ایمنی­شناسان می توانند جایگاه­های میانگنش سیستم ایمنی با آنتی ژنها را شناسایی کنند که به نوبه­ی خود می­تواند منتهی به ساخت واکسن­های جدید شود. روش واکسن شناسی معکوس(reverse vaccinology) نیز، که به بررسی ژنوم موجودات بیماری­زا برای شناسایی ژنهایی با محصولات آنتی­ژنیک می­پردازد، از چنین روشها و الگوریتم­هایی استفاده می­کند  (18). باید در نظر داشت که در روشهای کلاسیک نیاز به کشت عامل بیماری زا و سپس استخراج پروتئینهای آنتی ژنیک  وجود دارد، که روشهایی پرهزینه و زمان بر محسوب می شوند. لذا به نظر می رسد که روشهای جایگزینی مجازی نظیر ایمونوانفورماتیک می­تواند روشی سودمند باشد. با توجه به پیشرفت های به دست آمده، ایمونوانفورماتیک به سادگی توانایی شناسایی ژنهای بیماری­زایی و پروتئینهای سطحی را در عوامل بیماری زا دارد (107). حوزه­های مختلف مطالعاتی در مبحث ایمونوانفورماتیک در شکل(1) و به طور خلاصه به نمایش  در آمده است.

گرچه سیستم ایمنی با همه سیستمهای دیگر بدن در هم آمیخته است، اما کاربردهای بیوانفورماتیک در برخی از بخشها گسترش بیشتری یافته است. از جمله این مواد می توان به پایگاههای اطلاعاتی (14)، کاربردهای ژنومیک(32)، مطالعه اپیتوپ های موجود برای سلولهای T (13) و مدل سازی پاسخهای ایمنی(6) اشاره کرد. در سایر زمینه­های ایمونولوژی همانند بررسی آلرژی زایی پروتئینها (29) یا پروتئومیکس(91)، کاربردهای بیوانفورماتیک هنوز در مراحل ابتدایی خود قرار دارد.

این حوزه جدید از زیست شناسی، امکان استفاده از تعداد زیادی از بانکهای اطلاعاتی وابزارهای ایمنی شناسی را برای محققین فراهم آورده است که می تواند در پیشبرد تحقیقات به گونه­ای سریع تر، هدفمندتر، ارزان تر و دانش محورتر اثرگذار باشد. در مقاله حاضر به صورت کوتاه به معرفی شاخه ایمنوانفورماتیکس پرداخته شده و انواع پایگاههای اطلاعاتی، ابزارهای پیش بینی، فرصتها و چالشهای موجود دراین حوزه مورد بررسی  قرار می گیرد.

ایمونوانفورماتیکس وپیش بینی اپیتوپ ها: سیستم ایمنی در بدن مهره داران سد دفاعی بدن علیه ارگانیسم­های عفونی و سایر عوامل خارجی است. اولین خط دفاعی بدن ایمنی ذاتی است. این سد دفاعی، شامل پاسخهایی غیر اختصاصی و سریع می باشند که امکان شناسایی ساختارهای مشترک موجود در بسیاری از میکروارگانیسم ها مانند لیپوپلی ساکارید های موجود در دیواره سلولی باکتریها و پروتئینهای موجود در فلاژل را فراهم می آورد(24). دومین سد دفاعی ایمنی اختصاصی است که برای هر عاملی به صورت اختصاصی عمل می­کند. میزبانی که دچار عفونت  شده، پاسخ ایمنی اختصاصی برعلیه عامل عفونی ایجاد می­کند. پس از رفع عفونت سلولهای خاطره ای از این مواجهه به­جا می­ماند که در صورت برخورد مجدد با آن عامل، پاسخ سریع­تر و قوی­تری را ایجاد می کند.


 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


شکل1- ایمونوانفورماتیک و ارتباط آن با بخشهای مختلف ایمونولوژی


ایمنی اختصاصی دارای دو بازوی اصلی است: ایمنی سلولی که مرتبط با لنفوسیت­های T است و ایمنی هومورال که  با لنفوسیت­هایB ارتباط دارد . در هر دو مورد پاسخ ایمنی از طریق شناسایی قسمت کوچکی از آنتی­ژن به­نام اپیتوپ تحریک می­شود. آنتی­بادیها معمولاً پروتئینهای دست نخورده را شناسایی می­کنند. اپیتوپ­های سلول B می توانند پیوسته (خطی) ویا نا پیوسته (کونفورماسیونی) باشند که اسیدهای­آمینه­ اپیتوپ­های نوع دوم به صورت فضایی بعد از تا شدن پروتئین کنار هم قرار می­گیرند. حتی اپیتوپ­های خطی نیز عموماً وابسته به ساختار هستند و برهمکنش آنتی­ژن- آنتی­بادی زمانی بهبود می­یابد که اپیتوپ در بستر خاصی از آمینواسیدهای پروتئین تا خورده قرار­گیرد. در حالی که اپیتوپ­های سلول  T پپتیدهای خطی کوتاهی هستند که از پروتئینهای آنتی­ژنیک بریده شده­اند (39 و 52). اپیتوپ­های سلول  Tدر مدل موشی توسط مولکولهای MHC  (Major Histocompatibility Complex)و در انسان توسط HLA  (Human Leukocyte Antigen) کلاس 1 و2 ارائه می­شوند. ارائه اپیتوپ، وابسته به اتصال MHC و پپتید و همچنین برهم کنشهای گیرنده های سلول T  (TCR) می باشد (47 و 90). پروتئینهای MHC چندشکلی بوده و هر یک، به دسته­ محدودی از پپتیدها متصل می­گردند. بنابراین ترکیب خاصی از MHC که توسط میزبان ارائه می­شود دامنه­ای از اپیتوپ­های بالقوه ای که طی عفونت شناسایی می­شوند را مشخص می­کند. ساختاری که اپیتوپ های سلول  T هنگام قرار گرفتن در داخل پروتئین MHC به خود می­گیرند در شناسایی توسط TCR اثر مهمی دارد (60 و 67). دو دسته اصلی از سلولهای T با بیان پروتئینهای CD8 و CD4 از هم تمایز داده می شوند که هر یک از این سلولها به­ترتیب قادر می­باشند، اپیتوپ های ارائه شده توسط مولکولهای MHC کلاس 1یا 2 را شناسایی کنند. یکی از عملکردهای سلولهای CD8+T راه­اندازی آپاپتوز در سلولهای آلوده به ویروس است. این عملکرد وابسته به برخورد قبلی سلولهای CD8+ T با آنتی­ژن و فعال شدن آنها است (48). وظیفه­ اصلی سلولهای CD4+ T تولید سایتوکاین­ها است که تنظیم عملکرد سایر بخشهای سیستم ایمنی را بر عهده دارند. البته این عملکردها انحصاری نیستند و سلولهای CD4+ T نیز می­توانند منجر به آپاپتوز سلولی گردند (38) و همچنین سلولهای CD8+ T نیز می توانند عوامل تنظیم کننده سیستم ایمنی را ترشح کنند. به عبارت دیگر علی رغم تفکیک وظایف و عملکرد تخصصی هر گروه از سلولهای T ، در برخی از موارد می توان پاسخهای گسترده تر و واکنشی عمومی تر را در این گروه از سلولها مشاهده کرد.

اپیتوپ­های قابل شناسایی توسط سلولهای CD4+ T برای فرآوری، از طریق وزیکولهای غشایی وارد سلولهای ارائه دهنده آنتی­ژن می گردند، سپس توسط پروتئازها به قطعات پپتیدی بریده شده و با پروتئینهای MHC کلاس 2 کمپلکس تشکیل می­دهند. این کمپلکس به سطح سلول منتقل شده و توسط گیرنده های سلولهای T (Tcell receptor , TCR) CD4+  شناسایی می­شوند (18). سلولهای CD8+ T عموماً آنتی­ژنهای ویروسی و درون­زاد (پروتئینهایی که در داخل سیتوپلاسم و توسط ایمنوپروتئوزوم­ها (80) و از انتهای C-terminal به پپتیدهای کوچک شکسته می شوند(17) را مورد شناسایی قرار می­دهند (64). انتهای N نیز بعداًً  در شبکه آندوپلاسمی توسط پروتئازها بریده شده و کوتاه می­گردد (69). پس از انجام برش­ بر روی پروتئین، پپتیدهای تولید شده توسط ناقلین TAP (Transporter associated with antigen processing) برای سوار شدن بر مولکولهای MHC کلاس 2 به شبکه آندو پلاسمی منتقل می شوند (1، 37 و 80). با ارائه­ کمپلکس MHC کلاس 2 در سطح سلول، امکان شناسایی توسط TCR های اختصاصی برای پپتید موجود بر سطح سلولهای CD8+ T فراهم می­آید (10 و 26). سلولهای B و T هر دو نسبت به توالی اپیتوپ­ها اختصاصیت دارند و جهش در داخل و یا خارج از اپیتوپ منجر به فرار از دست سیستم ایمنی می­گردد. جهش در داخل اپیتوپ به طور مشخص می­تواند برهم کنش­های آنتی­ژن با آنتی­بادی یا TCR با کمپلکس MHC ، پپتید را تحت تأثیر قرار دهد.

دانش مربوط به پاسخهای ایجاد شده به واسطه­ سلولهای B و T، با سرعت قابل توجهی افزایش یافته است. پاسخهای ایمنی به انواع سلولهای سرطانی و عوامل بیماری­زا نیز با روشهای مختلف در حال شناسایی هستند. در حالی که این عوامل یکی پس از دیگری در متون علمی تعریف می گردند، جمع­آوری چنین داده­هایی در قالب پایگاه­داده­ها و نیز فرآهم آوردن ابزارهای محاسباتی برای کمک به تفسیر آن­ها از ارزش بالایی برخوردار خواهد بود. پایگاههای اطلاعاتی مربوط به دانسته­های اپیتوپی، ابزارهای بیوانفورماتیک والگوریتم­های پیش­بینی، به فهم ساختار و توالی اسیدآمینه­های موجود در اپیتوپ­ها کمک می­کنند. چنین دانشی برای مطالعات ایمنی­شناسی پایه، تشخیص، درمان انواع بیماریها و همچنین تحقیقات مربوط به واکسن اساسی خواهد بود (84 و 113).

جداول 1 تا 4 به معرفی مجموعه­ای از پایگاههای اطلاعاتی و نیز پایگاههای پیش­بینی اپیتوپ­های سلولهای B و T می پردازد. که توضیح مختصری در مورد پایگاهها و اطلاعات موجود در آن به همراه پیوندهای اینترنتی آنها نیز در این جدولها ارائه شده است.


 

جدول 1- بانکهای اطلاعاتی مربوط به اپی توپ­های قابل تشخیص توسط سلولهای B

منبع

URL

خلاصه معرفی

نام پایگاه اطلاعاتی

(63)

http://www.bioinf.org.uk/abs/seqtest.html

امکان ارزیابی توالی DNA آنتی­بادی های ارائه شده در پایگاه Kabat را فراهم می کند. بدین طریق امکان شناسایی خطاهای توالی­یابی و کلونینگ در توالی آنتی­بادیها فراهم می شود.

ABcheck

(110)

http://www.ddg-pharmfac.net/antijen/AntiJen/antijenhomepage.htm

پایگاهی حاوی داده­های کمی مربوط اپیتوپ­های آنتی ژن

AntiJen

(93)

http://www.imtech.res.in/raghava/bcipep

دارای اطلاعات جامعی درمورد اپیتوپ­های سلول B که به صورت تجربی ثابت شده­اند. علاوه بر آن دارای ابزاری برای تعیین نقشه اپیتوپ­ها بر روی توالی آنتی­ژنها می­باشد.

BCIPEP

(44)

http://immunet.cn/ced

دارای 293 گزارش از اپیتوپ­های ساختاری سلول B است که از متون علمی استخراج شده و عملکرد این اپیتوپ ها نیز به­خوبی شناسایی و تعریف شده است.

CED

(97)

http://www.rostlab.org/services/epitome/

حاوی اطلاعات مربوط به همه­ی برهمکنشهای شناخته شده­ کمپلکسهای آنتی­ژن وآنتی­بادی بوده وابزاری برای شناسایی و ذخیره­ برهمکنشهای آنتی­ژنیک در این ساختارها است.

Epitome

(111)

http://www.iedb.org/

تا تاریخ اول فوریه2011دارای 79230 اپی وپ پپتیدی بوده است. اطلاعات مربوط به توالی اپیتوپ،آنتی­ژن مرجع و موجودی که توالی ازآن برگرفته شده را ارائه می­دهد.

IEDB

(57)

http://www.imgt.org/IMGTrepertoire/

دارای ساختارهای ایمونوگلوبین­ها و توالیهای تفسیر شده آنها است.

IMGT/IG

(105)

http://www.imtech.res.in/raghava/haptendb

اطلاعات جامعی در مورد هاپتن­ها، راههای تحریک ایمنی علیه آنها، میزان اختصاصیت و برهمکنش تقاطعی آنتی­بادیهای ایجاد شده واستفاده از آنتی­بادیها برای ساخت کیت تشخیصی ارائه می دهد.

HaptenDB

(117)

http://www.hiv.lanl.gov/content/immunology/

حاوی فهرستی از پاسخهای مونوکلونال و پلی­کلونال به پروتئوم HIV می باشد. علاوه بر آن دارای اطلاعاتی در مورد تغییرات و جایگاه اپیتپوپ­ها، جهشها،ساختار، تأثیر زیستی پاسخ آنتی­بادی می باشد.

HIV Immunology

(118)

http://hcv.lanl.gov/content/immuno/immuno-main.html

حاوی فهرستی از پاسخ­های مونوکلونال و پلی­کلونال به پروتئوم  HCV می باشد. و دارای اطلاعاتی در مورد تغییرات و جایگاه اپیتوپ­ها، جهشها،ساختار،تأثیر زیستی پاسخ آنتی­بادی می باشد.

HCV Immunology

(81)

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/MMDB/mmdb.shtml

کامل­ترین منبع از ساختارهای کریستالوگرافی شده شامل آنتی­بادی­ها، HLA و  TCRها می­باشد.

MMDB

(2)

http://www.bioinf.org.uk/abs/sacs

خلاصه­ای ازساختارهای کریستالی آنتی بادیها درآن نگهداری می­شود.

SACS

جدول 2 - بانکهای اطلاعاتی مربوط به پیش­بینی اپیتوپ­های سلولهای B

منبع

URL

خلاصه معرفی

نام پایگاه اطلاعاتی

(96)

http://www.imtech.res.in/raghava/abcpred

ابزاری برای پیش­بینی اپیتوپ­های سلول B است که بر مبنای الگوریتم شبکه­های عصبی کار می کند. علاوه بر آن داده های این ابزار در پایگاه BCIPEP  آزمون شده است.

ABCpred

(31)

http://115.111.37.206:8080/agabdb2/home.jsp

 

پایگاهی بر اساس برهمکنشهای مولکولی موجود در ساختارهای هم­کریستال (که با هم کریستالیزه و کریستالوگرافی شده)، آنتی­ژن و آنتی­بادی است که امکان شناسایی اپیتوپ­های سلول B را می­دهد.

AgAbDb

(94)

http://www.imtech.res.in/raghava/bcepred

این سرور اپیتوپ­های خطی سلول B را با صحت 58.7% وبا توجه به ویژگیهایی مثل در دسترس بودن، آب دوستی، انعطاف­پذیری، قطبیت، سطح ارائه شده وپیچ­ها پیش­بینی می­کند.

Bcepred

(55)

http://www.cbs.dtu.dk/services/BepiPred

پایگاهی که از مدل HMM برای پیش­بینی           اپیتوپ­های سلول B استفاده می­کند.

Bepipred

(74)

jlpellequer@cea.fr

بر اساس پیچهای پروتئینی اپیتوپ­های پیوسته را پیش­بینی می­کند.

BEPITOPE

(106)

http://scratch.proteomics.ics.uci.edu

سیستمی دو مرحله­ای برای پیش­بینی اپیتوپ­های پیوسته­ی سلول  Bاست که در ارتباط با پایگاه بیش­بینی SCRATCH است. این نرم افزار قادر به تشخیص آنتی­ژن و غیرآنتی­ژن نمی باشد.

COBEpro

(99)

http://www.schreiber-abc.com/3dex

این پایگاه توالی پپتیدهای خطی که شبیه            اپیتوپ­های خطی هستند را بر روی ساختار        سه­بعدی آنتی­ژنها شناسایی می­کند.

3DEX

(41)

http://www.cbs.dtu.dk/services/DiscoTope

با روشی که ترکیبی از داده­های آماری آمینواسیدها ، اطلاعات فضایی و میزان در سطح بودن می­باشد، آمینواسیدهای موجود در اپیتوپ­های ساختاری را با صحت 95% شناسایی می­کند.

Discotope

(57)

http://www.imgt.org/

سایتی بسیار جامع که دارای 6 نوع پایگاه اطلاعاتی و 15 ابزار مختلف برای بررسیهای مختلف روی توالی، ژن وساختار سه­بعدی پروتئینها می­باشد.

IMGT

(70)

request from franck.molina@cpbs.univ-montp1.fr

با استفاده از دو الگوریتم  MIMALIGNو MIMCONS اپیتوپ­های خطی و ساختاری را شناسایی می­کند.

MIMOP

(43)

http://immunet.cn/mimox/

مشابه  MIMOPاز توالی مشابهت سازی        برای یافتن اپیتوپ بر روی آنتی­ژن استفاده می­کند.

MIMOX

(65)

http://pepitope.tau.ac.il/

سروری پیشرفته با توانایی پیش­بینی اپی توپ به روش مشابهت سازی و نقشه اپیتوپی.

Pepitope

جدول 3 - بانکهای اطلاعاتی مربوط به پیش بینی اپیتوپ­های سلولهای T

منبع

URL

خلاصه معرفی

نام پایگاه اطلاعاتی

(34)

http://www.allelefrequencies.net

خلاصه­هایی از فراوانی HLA و همچنین           پلی­مورفیسم در سیتوکین­ها را در اختیار قرار می­دهد.

Allele Frequencies

(110)

http://www.ddg-pharmfac.net/antijen/AntiJen/antijenhomepage.htm

داده­های اتصالی تجربی وکمی پپتیدهای متصل شونده به MHC, TAP،اپیتوپ­های سلول B و  T وغیره را در اختیار قرار می دهد (در جدول قبل کارایی دیگر آن نیز ذکر شده است).

AntiJen

(114)

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/mhc

شامل خلاصه­هایی ازسازماندهی ژنتیک نواحی HLA، همردیفی توالیهای ژنتیکی و ابزارهایی برای تعیین نوع HLA می­باشد.

dbMHC

(114)

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/gv/mhc/ihwg.cgi?cmd=page&page=AnthroMain

 

فراوانی الل­ها وهاپلوتایپ­های فردی مربوط به تعداد زیادی از جمعیت­ها، ملل و نواحی جغرافیایی را       می توان از آن استخراج کرد.

dbMHC Anthropology

(25)

http://www-bs.informatik.uni-tuebingen.de/Software/FRED

با روشهای پردازش اطلاعات کار کرده و همچنین قادر است عمکرد روشهای پیش­بینی را با استفاده از داده­های تجربی مورد سنجش قرار می دهد.

FRED

(118)

http://www.hiv.lanl.gov/content/immunology

شامل اپیتوپ­های سلولهای T که     CD8+و CD4+ هستند و همچنین نقشه­ ی اپی توپی پروتئوم HIV است(در جدول قبل کارایی دیگر آن نیز ذکر شده است).

HIV Immunology

(84)

http://www.iedb.org

تا تاریخ 1 فوریه 2011 دارای 79230 اپیتوپ پپتیدی بوده اطلاعات مربوط به توالی اپیتوپ،آنتی­ژن و موجود مرجع آن را ارائه داده است(در جدول قبل کارایی دیگر آن نیز ذکر شده است).

IEDB

(57)

http://www.ebi.ac.uk/imgt/hla/allele.html

شامل توالیهای هم­ردیف و تفسیرشده­ HLA بر اساس شیوه نام­گذاری سازمان بهداشت جهانی است.

IMGT/HLA

(57)

http://www.imgt.org/IMGTrepertoire

شامل اطلاعات مربوط به توالیهای هم­ردیف وتفسیر شده­ گیرنده­ سلول T می­باشد.

IMGT/TR

(66)

http://www.jenner.ac.uk/JenPep.

پایگاهی شامل چندین نوع از داده­ها از جمله: اپیتوپ­های سلول B اپیتوپ­های سلول T،کمپلکسpeptide–MHC–TR و غیره است.

JenPep

(11)

http://www.imtech.res.in/raghava/mhcbn

شامل 20717 پپتید متصل شونده و  4022پپتید غیر متصل شونده به MHC ،1053 پپتید متصل شونده غیر متصل شونده به TAP و 1600 آنتی­ژن می­باشد.

MHCBN

(42)

http://www.sanger.ac.uk/HGP/Chr6/MHC

حاوی داده­های مربوط به هاپلوتایپ­های بیماریهای مرتبط با MHC، همراه با توالیهای کامل ژنومی، تغییرات(پلی مورفیسم) وارتباطات اجدادی آنها است.

MHC Haplotype Project

(118)

http://www.hiv.lanl.gov/contentimmunology/motif_scan /

شامل جداول تبدیلات ژنوتیپ، گونه و زیرگونه و نیز بخشهای لنگراصلی مخصوص HLA است.

MotifScan

 

http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do

پایگاه اطلاعاتی حاوی ساختار پروتئینها، دارای ابزارهای مشاهده­ ساختار و دارای ترکیبهای MHC/peptide/TCR

PDB

(87)

http://www.syfpeithi.de

امکان بررسی دقیق اپیتوپ­هایی که به MHC متصل می­شوند و بخشهای لنگر وکمکی اختصاصی MHC را فراهم می­کند.

SYFPEITHI

(82)

http://thr.cit.nih.gov/molbio/hla_bind

پپتیدهای را بر اساس نیمه­عمر جدا شدن از مولکولهای HLA کلاس 1 و با استفاده از جداول موجود در متون علمی رتبه­بندی می­کند.

BIMAS

(118)

http://www.hiv.lanl.gov/content/hiv-db ELF/epitopeanalyzer.html/

قادر است نقشه موتیف­های لنگر HLA را بر روی پروتئینها و پپتیدها و در پیوستگی با اپیتوپ­های شناخته شده (از پایگاههای اپیتوپ HIV و (HCVارائه نماید.

ELF

(85)

http://tools.immuneepitope.org/tools/ElliPro

از نسخه ارتقا یافته­ برنامه­ مدل ساز و تو نمایشگر سه بعدی برای پیش­بینی وتصویر کردن اپیتوپ­ها استفاده می­کند.

ElliPro

(26)

http://www.epitoolkit.org

چندین روش پیش­بینی برای لیگاندهای MHCهای کلاس 1 و 2داشته و همچنین قادر به بررسی تأثیر جهشها بر روی اپیتوپ­های سلول T می­باشد.

EpiToolKit

(102)

http://www.epivax.com

اپیتوپ­های دسته ی 1 و 2 که توسط گروه وسیعی از ­MHCها شناسایی می­شوند و نیز انواع حفاظت شده اپیتوپ­ها را پیش­بینی می­کند

EpiVax

(10)

http://www.imtech.res.in/raghava/ctlpred

از طریق تلفیق روشهای پیش­بینی اتصال به پردازش  اپیتوپ­های CTL می­پردازد.

CTLpred

(59)

http://tools.iedb.org/analyze/html/mhc_binding.html

پیش­بینی اتصال پپتید به MHC کلاس 1  و کلاس 2 و پیش بینی اپیتوپ­های+ CD8سلول  Tبر اساس پیش­بینی اتصال پپتید و  MHCدر IEDB، برش پروتئوزومی و اتصال به TAP را انجام می­دهد.

IEDB Binding

MHC ,

(53)

http://www.mpiib-berlin.mpg.de/MAPPP

حاوی همه اپیتوپ­های پیش­بینی شده توسط FRAGPREDICT و SYFPEITHI ( نرم افزار  ارائه شده در موارد قبلی) یا وزن مولکولی وگرایش اتصال پپتید و  MHC پیش­بینی شده می­باشد.

iMAPPP

(36)

http://www.ddg-pharmfac.net/mhcpred/MHCPred/

از طریق محاسبات انرژتیک برهم کنش لیگاند و پروتئین را بررسی کرده و امکان پیش­بینی اتصال پپتید با MHC و TAP را فراهم می­آورد.

MHCPred

(104)

http://www.imtech.res.in/raghava/mhc2pred/

قادر به پیش بینی اپیتوپ­های متصل شونده به دسته وسیعی از MHC ها در MHC های کلاس2          می باشد.

MHC2Pred

(7)

http://www.imtech.res.in/raghava/mmbpred

بیش­بینی کننده­ اپیتوپ­های متصل شونده به دسته­ وسیعی از MHC ها در MHC های کلاس 1      می باشد و همچنین می تواند جهشهایی که منجر به اتصال قوی می­شوند را نیز مشخص کند.

MMBPred

(71)

http://www.cbs.dtu.dk/services/NetChop

می تواند جایگاههای برش پروتئوزومی وایمونو پروتئوزومی را با استفاده از شبکه عصبی غیر خطی پیش بینی کند.

NetChop

(56)

http://www.cbs.dtu.dk/services/NetCTL

با استفاده از روش ماتریکس وزنی و ترکیب پیش­بینی اتصال پپتید و HLA، برش پروتئوزومی انتهای کربوکسیل وکارآمدی انتقال توسط TAP ، اپیتوپ را پیش­بینی می­کند.

NetCTL

(15)

http://www.cbs.dtu.dk/services/NetMHC

با استفاده از شبکه­های عصبی مصنوعی اتصال پپتید به  HLA را پیش­بینی می­کند.

NetMHC

(73)

http://www.uni-tuebingen.de/uni/kxi

جایگاههای برش پروتئوزومی انسان را در اختیار قرار می­دهد.

PAProC

(9)

http://www.imtech.res.in/raghava/pcleavage

جایگاههای برش پروتئوزومی را در آنتی ژنها         پیش­بینی می­کند.

Pcleavage

(103)

http://www.imtech.res.in/raghava/propred

پیش­بینی اتصال پپتید به  MHCکلاس2 را ارائه می کند.

ProPred

(104)

http://www.imtech.res.in/raghava/propred1

پیش­بینی اتصال پپتید به  MHCکلاس1 را با امکان و استفاده از فیلتر اختیاری برش پروتئوزومی ، ارائه می کند.

ProPred-I

(87, 100)

http://www.syfpeithi.de

از سیستم امتیازدهی بر اساس فراوانی برای هر جایگاه اسید آمینه­ای برای پیش بینی اپیتوپ های سلول T استفاده می­کند.

SYFPEITHI

(8)

http://www.imtech.res.in/raghava/tappred

پیش­بینی تمایل اتصالی پروتئینهای TAP را ارائه  می کند.

TAPPred


آلرژی­زاها: آلرژی وضعیتی است که سیستم ایمنی به برخی ازمواد که به طور عموم بی­ضرر پنداشته می­شوند به شکل مضری پاسخ می­دهد (98). مطالعات اخیر نشان داده است که آلرژی به مشکلی جدی در کشورهای صنعتی تبدیل شده و بخش قابل توجهی از جمعیت را تحت تأثیر قرار داده است (50، 61 و 72). در حقیقت، آلرژیها مهم­ترین بیماریهای مزمن در کشورهای صنعتی هستند(54). اهمیت این موضوع باعث افزایش روزافزون تحقیقات در این زمینه شده وحجم بالایی از اطلاعات را نیز ایجاد کرده است. این روند، استفاده از رویکردهای  بیوانفورماتیک برای سازماندهی و سهولت درتفسیر این اطلاعات را اجتناب ناپذیر کرده است. ایجاد انواع پایگاههای اطلاعاتی و ابزارهای لازم برای پیش­بینی آلرژی­زاها، در شناسایی آلرژی­زاهای جدید (از جمله آلرژی­زاهای پنهان) وآلرژی­های بالقوه­ موجود به شکل پروتئینهای جدید را دارد (98).

در حال حاضر، تلاشها در حوزه­ انفورماتیک آلرژی، بیشتر بر مدیریت کیفی داده­ها، پیش­بینی اپیتوپ­های B و T و همچنین آلرژی­زایی و میانکنشهای آلرژیک، متمرکز شده است. به عبارت دیگر استانداردهای لازم برای ارزشیابی آلرژی­زایی هنوز در مراحل اولیه­ خود قرار دارد. سازمان بهداشت جهانی (WHO) و سازمان خواربار و کشاورزی ملل متحد (FAO) رهنمودهایی را برای ارزیابی آلرژی­زایی محصولات تغییر یافته­ی ژنتیکی پیشنهاد کرده­اند. بر اساس استاندارد Codex Alimentarius یک پروتئین زمانی به صورت بالقوه آلرژی­زاست که تعداد 6 ≤ اسیدآمینه متوالی در یک ناحیه، و یا 35 درصد ≤  از اسیدهای­آمینه در یک ناحیه­ 80 اسیدآمینه­ای مشابه با یک آلرژی­زای شناخته شده داشته باشد. با وجود اینکه این پیشنهادات مفید و راه­گشا هستند، اما محدودیتهای ذاتی این روشها در ارزیابی مولکولها و استثناهای موجود در قوانین، اجرای آنها را دچار مشکل کرده است. اما باید در نظر داشت که نقاط ضعف به خوبی در حال شناسایی و گزارش هستند (58). الگوریتم­هایی برای ارزشیابی میزان احتمال آلرژی­زا بودن در محصولات غذایی تغییر ژنتیک یافته، داروهای پزشکی که با استفاده از بیوتکنولوژی تولید می­شوند و سایر محصولات موجود در سبد خرید مصرف کننده­ها مورد استفاده قرار می­گیرند (108). مقایسه­ سیستمهای پیش­بینی آلرژی­زایی، به سبب عدم وجود استانداردهای معتبر و یکسان تعریف آلرژی­زایی و نبود توالی­های آزمون شده­ غیر آلرژی­زا امری بسیار دشوار است. بسیاری از سیستمهای پیش­بینی آلرژی­زایی جدید برای آزمون و آموزش سیستمهای خود از توالیهای غیر آلرژی­زای فرضی استفاده می­کنند. در حال حاضر اطلاعات در مورد اهمیت کاربرد این سیستمها محدود است و احتمالاً هزینه­های قابل توجهی برای پیاده­سازی، بهبود  و مدیریت  این سیستمها صرف خواهد شد. با افزایش هرچه بیشتر ارزیابی­ها و داده­های تجربی، ارزش نسبی هر یک از روشها نیز شناخته خواهد شد و انتظار می­رود که پیشنهادهای FAO/WHO در مورد استانداردهای مواد آلرژی­زا نیز بهبود یابد.

جدول 4 فهرست برخی از پایگاههای اطلاعاتی موجود در مورد آلرژی­زاها و نیز پایگاههای پیش­بینی آلرژی­زایی را ارائه می­دهد. توضیح مختصری در مورد هر یک از پایگاهها و نیز پیوندهای اینترنتی مربوطه نیز برای راحتی دسترسی به آنها ارائه شده است.


4 - بانکهای اطلاعاتی مربوط به آلرژی

منبع

URL

خلاصه معرفی

نام پایگاه اطلاعاتی

(95)

http://www.imtech.res.in/raghava/algpred/

امکان استفاده مجموعه ای از گزینه­ها را برای پیش­بینی آلرژنها فراهم می­آورد.

AlgPred

(51)

http://www.niab.go.kr/nabic/

این پایگاه حاوی 2,434 آلرژن میکروبی، جانوری وگیاهی و سه بخش یا عملکرد اصلی است: لیست داده­ها،جستجوی آلرژن وپیش­بینی آلرژی­زایی.

allergenic database

 

(62)

http://www.allergome.org/

بیشتر بر آلرژنهایی تأکید دارد که منجر به بیماریهایی با واسطه­ IgE می­شوند وحاوی اطلاعات برگرفته از5800 متن علمی است.

Allergome

(27)

http://www.allermatch.org

آلرژی­زایی احتمالی پروتئینها را بر اساس توصیه­های ارائه شده در FAO/WHO (بخش همفکری تخصصی) پیش­بینی می­کند.

Allermatch

(68)

http://jing.cz3.nus.edu.sg/cgi-bin/APPEL

از طریق روشی آماری به شناسایی پروتئینهای آلرژن جدید می­پردازد.

APPEL

(75)

http://www.allergen.org

حاوی اطلاعات مربوط به آلرژنها و ایزوآلرژنهاست که توسط کمیته­ی نام گذاری در  IUIS         (International Union of Immunological Societies)

ایجاد شده و نگهداری می­شود.

Database of IUIS

(76)

http://www.farrp.org/

حاوی حدود 1491 توالی آلرژن شناخته شده یا احتمالی است که از متون علمی یا پایگاههای عمومی استخراج شده­اند.

FARRP

(46)

http://fermi.utmb.edu/SDAP/

حاوی 1425 آلرژن و ایزوآلرژن و نیز ابزارهای مختلف برای آزمونهای آلرژی­زایی طبق استاندارد های   FAO/WHO  می­باشد. همچنین احتمال اتصال IgE غذاهای اصلاح ژنتیک شده را می­سنجد.

SDAP


ایمونوانفورماتیک و تکامل مولکولی ژنها و پروتئینهای ایمنی: برای مشخص کردن روند تکاملی سیستم ایمنی انسان، باید دسته­ای از ژنها و پروتئینهای مرجع تعریف شوند. بدین منظور Ortutay و همکارانش پایگاه اطلاعاتی با عنوان IMMTREE را برای درختهای تکاملی پروتئینهای سیستم ایمنی انسان ایجاد کرده­اند (77) . این پایگاه حاوی اطلاعات ژنهای مشابه انسانی در 80 گونه­ دیگر حیوانات می­باشد. پایگاه اطلاعاتی IMMUNOME (78) مورد دیگری است که در آن 847 ژن و پروتئین بر اساس عملکرد، دومینهای پروتئینی و از نقطه نظر هستی شناسی ژنی (Ontology) شناسایی و توصیف شده­اند. پایگاه  Knowledge Base (IKB) Immunome تعدادی از پایگاهها را به­ صورت یک مجموعه جمع­آوری کرده است. این پایگاه دارای گروه­های مشابه و مربوط به 1811 مورد از ژنهای ایمنی در پرسلولیها و برای مطالعه­ تکامل سیستم ایمنی می­باشد. همچنین دارای تاریخ تکاملی ژنها و پروتئینها، ژنهای مشابه، اطلاعاتی در مورد جهشهای  بیماری­زا، گونه هایی که پردازش متفاوت داشته­اند وتنوع در تعدادنسخه­های ژنی نیز می­باشد (جدول 5).


جدول 5 - فهرستی از پایگاههای تکامل مولکولی ژنها و پروتئینهای ایمنی، اطلاعاتی در مورد پایگاه و پیوندهای اینترنتی مربوطه نیز ارائه شده است.

منبع

URL

خلاصه معرفی

نام پایگاه اطلاعاتی

(77)

http://bioinf.uta.fi/ImmTree

پایگاهی برای درخت­های تکاملی پروتئینهای سیستم ایمنی است و حاوی اطلاعات اورتولوگ­های ژنهای انسانی در 80 گونه­ی دیگر است.

ImmTree

(88)

http://bioinf.uta.fi/Immunome/

آخرین نسخه­ی آن مربوط به اواخر 2008 با 893 ژن می­باشد که حاوی اطلاعات زیادی در مورد پروتئینهای ایمنی، ساختار، محل، ژن مربوطه آنها وغیره است که برگرفته از متون علمی است.

Immunome database

(79)

http://bioinf.uta.fi/IKB/

ترکیب کننده سه پایگاه سابق Immunome، ImmTree و  ImmunomeBase همراه با اطلاعات تکمیلی دیگر است که اطلاعات جامعی در مورد پروتئینها و ژنهای ایمنی در اختیار قرار می­دهد.

Immunome Knowledge Base


ایمونوانفورماتیک و کاربردهای آن: ابزارهایی که ایمونوانفورماتیک در اختیار محققین قرار می­دهد در بخشهای مختلفی از ایمنی­شناسی قابل استفاده می­باشد که در این بخش به دو کاربرد اصلی آنها شامل طراحی واکسن در فضای مجازی و مدل­سازی سیستم ایمنی اشاره می­شود.

طراحی واکسن در فضای مجازی: از سال 1995 تاکنون توالی ژنومی بیش از 180 گونه جاندار به­طور کامل توالی­یابی شد و همزمان با آن مجموعه­هایی از ابزارهای انفورماتیکی برای استفاده از این مقدار انبوه داده­های جدید نیز ایجاد شدند. برخی از این ابزارها­ی مجازی به محققین اجازه می­دهند تا قسمتهایی از ژنوم میکروبها را که منجر به تحریک سیستم ایمنی می­شوند و یا به عبارت دیگر اپیتوپ­ها را انتخاب کنند. اپیتوپ­ها اجزای بسیار مناسبی برای طراحی واکسنها محسوب می­شوند. هنگامی که استفاده از این ابزارهای جدید برای جستجوی اپیتوپ­ها با روشهای کاوش در in vitro همراه شود، در واقع منجر به علمی می­شود که بیان ساده­ای از ایمنوانفورماتیک است. هم­اکنون محققین از این روشهای ترکیبی برای بررسی توالیهای ژنومی جهت یافتن اجزاء واکسنها استفاده می­کنند. بدین طریق آنها تعداد پروتئینهایی که برای تولید واکسن می­توان بررسی کرد را افزایش می­دهند و از طرف دیگر این جستجو را تنها به نواحی ویژه­ای از پروتئینها که به مقدار بسیار زیادی احتمال تحریک ایمنی را دارند، محدود می­کنند(4، 22، 30، 33، 45، 83، 86 و 92). با بهبود این ابزارها می­توان از بسیاری از مراحل آزمایشگاهی صرف­نظر کرد. پیشرفت در این زمینه به گونه­ای است که انتظار می­رود بتوان بطور مستقیم از توالی ژنومی به طراحی واکسن رسید. ارزیابی اولیه­ چنین واکسنهای اپیتوپی که بر علیه باکتریهای بیماری­زای دامی طراحی شده است، در مدلهای حیوانی مثبت بوده است(3 و 5). به طور حتم تأیید این واکسنها در مورد انسان، دوره­ جدیدی را در این حوزه شروع خواهد کرد (جدول 6) (21).


جدول 6 - برخی از پایگاههای مربوطه به واکسیناسیون In-silico و پیوندهای اینترنتی آنها را در اختیار قرار می­دهد

منبع

URL

خلاصه معرفی

نام پایگاه اطلاعاتی

(23)

http://www.ddg-pharmfac.net/vaxijen/VaxiJen/VaxiJen.html

اولین پایگاه مستقل از همردیفی برای پیش­بینی آنتی­ژنهای حفاظت بخش ((protective antigen است که تنها بر اساس ویژگیهای فیزیکوشیمیایی، آنتی­ژنها را دسته­بندی می­کند.

VaxiJen

(40)

http://miracle.igib.res.in/dynavac/

این پایگاه با هدف طراحی DNA واکسنهای بهینه­ و کارآمد ایجاد شده که خدماتی مانند بهینه­سازی کدون­ها،مهندسی موتیفهای CpG، وارد کردن توالیهای مثل کوزاک و انتخاب نوع ناقل را ارائه می­دهد.

DyNAVacs

(112)

http://www.bio.unipd.it/molbinfo

امکان شناسایی بهترین نامزدهای واکسن از میان  کل پروتئوم باکتریها را ممکن می سازد.

NERVE

(116)

http://www.violinet.org

این پایگاه، کاوش در داده­های متون علمی، ذخیره و پردازش داده­های مربوط به تحقیقات  واطلاعات پردازش شده­ داده­های واکسنی را برای واکسنها و کاندیداهای واکسن انجام می دهد.

VIOLIN

(115, 117)

http://www.violinet.org/vaxign/

سیستمی برای پیش­بینی واکسن هدف است که بر اساس قواعد واکسن­شناسی معکوس عمل می­کند  دو برنامه­ Vaxign Query و  Dynamic Vaxign Analysisدرآن وجود دارد.

Vaxign


مدل­سازی سیستم ایمنی: مدل­سازی سیستم ایمنی، نمایی از سیستم ایمنی را از هر دو دیدگاه کمی و کیفی ارائه می­دهد. این مدلها می­توانند برهمکنش آنتی­ژن- آنتی­بادی و پاسخ ایمنی را نسبت به یک آنتی­ژن خاص در مواردی همانند تجویز یک دارو و یا آزمون یک کاندیدای واکسن روشن کنند. این امر در کاهش هزینه و زمان مؤثر خواهد بود. در راستای مدل­سازی و شبیه­سازی سیستم ایمنی پروژه­هایی در حال انجام است که می­توان به پروژه­هایIMMUNOGRID (http://wwwimmunogrid.org)  و VIROLAB (http://www.virolab.org: 080/virolab)   که برای شبیه­سازی سیستم ایمنی تلاش می­کنند، اشاره کرد. پروژه  IMMUNOGRID به­دنبال شبیه ­سازی فرآیندهای ایمنی از طریق ترکیب مطالعات ایمنی­شناسی و محاسباتی است. پروژه  VIROLAB به­دنبال ایجاد آزمایشگاهی مجازی برای بیماریهای عفونی با استفاده از آزمون عوامل ژنتیکی بیماریهای انسانی است (20).  نرم­افزار SIMISYS 0.3 (49) نمونه­ای دیگر از ابزارهایی است که به مدل­سازی و شبیه­سازی اجزای سیستم ایمنی ذاتی و اختصاصی می­پردازد که اساس آن چهارچوبی محاسباتی از ماشین خودکار سلولی است. این نرم­افزار شبیه­سازی شرایط سلامتی و بیماری را با استفاده از برهمکنشهای میان سلولها از جمله ماکروفاژها، سلولهای دندریتیک، سلولهای B، سلولهای T helper و باکتریهای بیماری­زا انجام می­دهد. البته توجه به این نکته ضروری است که باید بین داده­های مجازی و داده­های تجربی تعادل و هماهنگی وجود داشته باشد. بدیهی است که داده­های محاسباتی نیاز به اثبات از طریق آزمایش دارد تا تبدیل به دانش واقعی شود. در حقیقت عصر پساژنومیک نیازمند تبادل داده­ها از آزمایشگاه به شبیه­سازی و برعکس می­باشد(16).

جمع بندی

حوزه ایمنوانفورماتیک با سرعت بالایی در حال توسعه و پیشرفت می­باشد به طوری که هم­اکنون تقریبا در تمامی بخشهای مطالعات ایمنی­شناسی کاربرد دارد. پیشرفتهای بسیاری در این زمینه حاصل شده و این پیشرفتها منجر به طراحی ابزارهای مختلف پیش­بینی و پایگاههای متعدد اطلاعاتی شده است هنوز با اهدافی چون رسیدن به یک سیستم ایمنی مجازی و تکمیل پروژه­هایی مثل Immunogrid فاصله وجود دارد. برای پیشرفت بیشتر در این زمینه باید همکاری بین ایمنی­شناسان و محققین بیوانفورماتیک­ شکل بگیرد. در این صورت با شناخت درست از هر دو حوزه و تعریف استانداردهای مشترک می­توان امید داشت که طراحی ابزارهای جدید و کارآمد میسر گردد. البته وجود ارتباط، بین مطالعات ایمونوانفورماتیکی و کارهای آزمایشگاهی انجام شده توسط دانشمندان برای بهبود و ارتقای الگوریتم­ها و روشهای موجود، لازم و ضروری است. با وجود گستردگی و انبوه داده­های موجود و داده­هایی که احتمالاً در آینده ایجاد خواهند شد استفاده از ایمونوانفورماتیک به­ویژه در زمینه طراحی واکسن و شبیه­سازی سیستم ایمنی اهمیت بیشتری پیدا خواهد کرد تا بتوان با صرف هزینه و زمان کمتر در شناخت سیستم ایمنی پیش­رفت. 

 

  1. Abele, R. and Tampé, R. (1999). Function of the transport complex TAP in cellular immune recognition. Biochim. Biophys. Acta, Biomembr. 1461: 405-419.
  2. Allcorn, L.C. and Martin, A.C.R. (2002). SACS—self-maintaining database of antibody crystal structure information. Bioinformatics. 18: 175.
  3. Altunoz, M.E., Senates, E., Yesil, A., Calhan, T. and Ovunc, A.O. (2011). Patients with Inflammatory Bowel Disease Have a Lower Response Rate to HBV Vaccination Compared to Controls. Dig Dis Sci.
  4. Amani, J., Mousavi, S.L., Rafati, S. and Salmanian, A.H. (2009). In silico analysis of chimeric espA, eae and tir fragments of Escherichia coli O 157: H 7 for oral immunogenic applications. Theor. Biol. Med. Modell. 6: 28.
  5. Amani, J., Mousavi, S.L., Rafati, S. and Salmanian, A.H. (2011). Immunogenicity of a plant-derived edible chimeric EspA, Intimin and Tir of Escherichia coli O157:H7 in mice. Plant Sci. 180: 620-627.
  6. Bernaschi, M. and Castiglione, F. (2002). Selection of escape mutants from immune recognition during HIV infection. Immunol. Cell Biol. 80: 307-313.
  7. Bhasin, M. and Raghava, G. (2004) Analysis and prediction of affinity of TAP binding peptides using cascade SVM. Protein Sci. 13: 596-607.
  8. Bhasin, M. and Raghava, G. (2005). Pcleavage: an SVM based method for prediction of constitutive proteasome and immunoproteasome cleavage sites in antigenic sequences. Nucleic Acids Res. 33: W202.
  9. Bhasin, M. and Raghava, G.P.S. (2004). Prediction of CTL epitopes using QM, SVM and ANN techniques. Vaccine. 22: 3195-3204.
  10. Bhasin, M. Raghava, G. (2003). Prediction of promiscuous and high-affinity mutated MHC binders. Hybridoma Hybridomics.22: 229-234.
  11. Bhasin, M., Singh, H. and Raghava, G. (2003). MHCBN: a comprehensive database of MHC binding and non-binding peptides. Bioinformatics. 19: 665.
  12. Bock, G. and Goode, J. (2003). Immunoinformatics: bioinformatic strategies for better understanding of immune function. John Wiley & Sons Inc.
  13. Brusic, V. and Zeleznikow, J. (1999). Computational binding assays of antigenic peptides. Lett. Pept. Sci. 6: 313-324.
  14. Brusic, V., Zeleznikow, J. and Petrovsky, N. (2000). Molecular immunology databases and data repositories.J. Immunol. Methods. 238: 17-28.
  15. Buus, S., Lauemøller, S.L., Worning, P., Kesmir, C., Frimurer, T., Corbet, S., Fomsgaard, A., Hilden, J., Holm, A. and Brunak, S. (2003). Sensitive quantitative predictions of peptide-MHC binding by a ‘Query by Committee’ artificial neural network approach. Tissue Antigens. 62: 378-384.
  16. Castiglione, F. and Liso, A. (2005). The role of computational models of the immune system in designing vaccination strategies.Immunopharmacol. Immunotoxicol. 27: 417-432.
  17. Craiu, A., Akopian, T., Goldberg, A. and Rock, K.L. (1997). Two distinct proteolytic processes in the generation of a major histocompatibility complex class I-presented peptide. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 94: 10850.
  18. Davies, M.N. and Flower, D.R. (2007). Harnessing bioinformatics to discover new vaccines. Drug discovery today. 12: 389-395.
  19. De Groot, A.S. (2006). Immunomics: discovering new targets for vaccines and therapeutics. Drug discovery today. 11: 203-209.
  20. De Groot, A.S. and Rappuoli, R. (2004). Genome-derived vaccines. Expert review of vaccines. 3: 59.
  21. De Groot, A.S., Sbai, H., Saint Aubin, C., McMurry, J. and Martin, W. (2002). Immuno-informatics: mining genomes for vaccine components. Immunol. Cell Biol. 80: 255-269.
  22. Deemyad, S., Jalali Javaran, M., Rajabi Memari, H., Rasaee, M.J. and Rahbarizadeh, F.  (2011). Expression of VHH Recombinant Monoclonal Antibody against. MUC1 in Canola Plants (Brassica napus L.) (Persian). Iranian Journal of Biology, 23(6), 791-798.
  23. Doytchinova, I.A. and Flower, D.R. (2007). VaxiJen: a server for prediction of protective antigens, tumour antigens and subunit vaccines. BMC Bioinf. 8: 4.
  24. Eckmann, L. (2006). Sensor molecules in intestinal innate immunity against bacterial infections. Curr. Opin. Gastroenterol. 22: 95.
  25. Feldhahn, M., Dönnes, P., Thiel, P. and Kohlbacher, O. (2009). FRED—a framework for T-cell epitope detection. Bioinformatics. 25: 2758-2759.
  26. Feldhahn, M., Thiel, P., Schuler, M.M., Hillen, N., Stevanovi , S., Rammensee, H.G. and Kohlbacher, O. (2008). EpiToolKit—a web server for computational immunomics. Nucleic Acids Res. 36: W519.
  27. Fiers, M.W.E.J., Kleter, G.A., Nijland, H., Peijnenburg, A.A.C.M., Nap, J.P. and Van Ham, R.C.H.J. (2004). Allermatch™, a webtool for the prediction of potential allergenicity according to current FAO/WHO Codex alimentarius guidelines. BMC Bioinf. 5: 133.
  28. Gardy, J.L., Lynn, D.J., Brinkman, F.S.L. and Hancock, R.E.W. (2009). Enabling a systems biology approach to immunology: focus on innate immunity. Trends Immunol. 30: 249-262.
  29. Gendel, S.M. (2002). Sequence analysis for assessing potential allergenicity. Ann. N. Y. Acad. Sci. 964: 87-98.
  30. Gharaati, M.R., Mirshahi, M., Rabbani, H., Saifi-Abolhassan, M., Behmanesh, M. and Shamsi Poor, F.  (2013). Cloning and expression of a scFV from an anti human plasminogen monoclonal antibody. (Persian). Iranian Journal of Biology, 26(1), 53-60.
  31. Ghate, A., Bhagwat, B., Bhosle, S., Gadepalli, S. and Kulkarni-Kale, U. (2007) Characterization of antibody-binding sites on proteins: development of a knowledgebase and its applications in improving epitope prediction. Protein Pept. Lett. 14: 531-535.
  32. Glynne, J. and Watson, R.  (2001). The immune system and gene expression microarrays-new answers to old questions. J. Pathol.. 195: 20-30.
  33. Gomase, V. (2012). An Immunoinformatics Approach to Design Synthetic Peptide Vaccine from Dendroaspis polylepis polylepis Dendrotoxin-K (DTX-K). Journal of Environmental & Analytical Toxicology.
  34. Gonzalez-Galarza, F.F., Christmas, S., Middleton, D. and Jones, A.R. (2011). Allele frequency net: a database and online repository for immune gene frequencies in worldwide populations. Nucleic Acids Res. 39: D913.
  35. Grainger,  D.J.   (2004). Immunomics: principles and practice. IRTL reviews. 2: 1–6.
  36. Guan, P., Doytchinova, I.A., Zygouri, C. and Flower, D.R. (2003) MHCPred: a server for quantitative prediction of peptide–MHC binding. Nucleic Acids Res. 31: 3621.
  37. Hammond, S.A., Johnson, R.P., Kalams, S.A., Walker, B.D., Takiguchi, M., Safrit, J.T., Koup, R.A. and Siliciano, R.F. (1995). An epitope-selective, transporter associated with antigen presentation (TAP)-1/2-independent pathway and a more general TAP-1/2-dependent antigen-processing pathway allow recognition of the HIV-1 envelope glycoprotein by CD8+ CTL. J. Immunol. 154: 6140.
  38. Hammond, S.A., Obah, E., Stanhope, P., Monell, C.R., Strand, M., Robbins, F., Bias, W.B., Karr, R.W., Koenig, S. and Siliciano, R. (1991). Characterization of a conserved T cell epitope in HIV-1 gp41 recognized by vaccine-induced human cytolytic T cells. J. Immunol. 146: 1470.
  39. Hanada, K., Yewdell, J.W. and Yang, J.C. (2004). Immune recognition of a human renal cancer antigen through post-translational protein splicing. Nature. 427: 252-256.
  40. Harish, N., Gupta, R., Agarwal, P., Scaria, V. and Pillai, B. (2006) DyNAVacS: an integrative tool for optimized DNA vaccine design. Nucleic Acids Res.. 34: W264.
  41. Haste Andersen, P., Nielsen, M. and Lund, O. (2006). Prediction of residues in discontinuous B cell epitopes using protein 3D structures. Protein Sci. 15: 2558-2567.
  42. Horton, R., Gibson, R., Coggill, P., Miretti, M., Allcock, R., Almeida, J., Forbes, S., Gilbert, J., Halls, K., Harrow, J. et al. (2008). Variation analysis and gene annotation of eight MHC haplotypes: The MHC Haplotype Project. Immunogenetics. 60: 1-18.
  43. Huang, J. and Honda, W. (2006). CED: a conformational epitope database. BMC Immunology. 7: 7.
  44. Huang, J., Gutteridge, A., Honda, W. and Kanehisa, M. (2006). MIMOX: a web tool for phage display based epitope mapping. BMC Bioinf. 7: 451.
  45. Iurescia, S., Fioretti, D., Fazio, V.M. and Rinaldi, M. (2012). Epitope-driven DNA vaccine design employing immunoinformatics against B-cell lymphoma: A biotech's challenge. Biotechnol. Adv. 30: 372-383.
  46. Ivanciuc, O., Schein, C.H. and Braun, W. (2003) SDAP: database and computational tools for allergenic proteins. Nucleic Acids Res. 31: 359.
  47. Janeway, C., Travers, P., Walport, M. and Shlomchick, M. (2005). Immunobiology Garland Science, New York and London, USA and UK.
  48. Kagi, D., Ledermann, B., Burki, K., Seiler, P., Odermatt, B., Olsen, K., Podack, E., Zinkernagel, R. and Hengartner, H. (1994). Cytotoxicity mediated by T cells and natural killer cells is greatly impaired in perforin-deficient mice. Nature. 369: 31-36.
  49. Kalita, J., Chandrashekar, K., Hans, R. and Selvam, P. (2006). Computational modelling and simulation of the immune system. Int. J. Bioinf. Res. Appl. 2: 63-88.
  50. Kanny, G., Moneret-Vautrin, D.A., Flabbee, J., Beaudouin, E., Morisset, M. and Thevenin, F. (2001). Population study of food allergy in France. J. Allergy Clin. Immunol. 108: 133-140.
  51. Kim, C.K., Kwon, S.J., Lee, G.S., Lee, H.K., Choi, J.W., Kim, Y.H. and Hahn, J.H. (2009). A database for allergenic proteins and tools for allergenicity prediction. Bioinformation.
  52. Korber, B., LaBute, M. and Yusim, K. (2006). Immunoinformatics comes of age. PLoS Comput. Biol. 2: e71.
  53. Lada, O., Gervais, A., Branger, M., Peytavin, G., Roquebert, B., Collin, G., Fraqueiro, G., Moucari, R., Hamet, G., Martinot-Peignoux, M. et al. (2012). Long-term outcome of primary non-responders to tenofovir therapy in HIV/HBV-co-infected patients: impact of HBV genotype G. Liver Int. 32: 93-101.
  54. Larche, M. (2000). Specific immunotherapy. Br. Med. Bull. 56: 1019.
  55. Larsen, J.E.P., Lund, O. and Nielsen, M. (2006). Improved method for predicting linear B-cell epitopes. Immunome Res.. 2: 2.
  56. Larsen, M., Lundegaard, C., Lamberth, K., Buus, S., Lund, O. and Nielsen, M. (2007). Large-scale validation of methods for cytotoxic T-lymphocyte epitope prediction. BMC Bioinf. 8: 424.
  57. Lefranc, M.P., Giudicelli, V., Ginestoux, C., Jabado-Michaloud, J., Folch, G., Bellahcene, F., Wu, Y., Gemrot, E., Brochet, X. and Lane, J. (2009). IMGT, the international ImMunoGeneTics information system. Nucleic Acids Res.. 37: D1006.
  58. Li, K.B., Issac, P. and Krishnan, A. (2004). Predicting allergenic proteins using wavelet transform. Bioinformatics. 20: 2572.
  59. Lundegaard, C., Lamberth, K., Harndahl, M., Buus, S., Lund, O. and Nielsen, M. (2008). NetMHC-3.0: accurate web accessible predictions of human, mouse and monkey MHC class I affinities for peptides of length 8–11. Nucleic Acids Res. 36: W509.
  60. Maenaka, K. and Jones, E.Y. (1999). MHC superfamily structure and the immune system. Curr. Opin. Struct. Biol. 9: 745-753.
  61. Malone, D.C., Lawson, K.A., Smith, D.H. and Michael Arrighi, H. (1997). A cost of illness study of allergic rhinitis inthe United States. J. Allergy Clin. Immunol. 99: 22-27.
  62. Mari, A., Mari, V. and Ronconi, A. (2005). Allergome--A database of allergenic molecules: Structure and data implementations of a web-based resource. J. Allergy Clin. Immunol. 115: S87-S87.
  63. Martin, A.C.R. (1996). Accessing the Kabat antibody sequence database by computer.Proteins: Struct., Funct., Bioinf. 25: 130-133.
  64. Matsumura, M., Fremont, D.H., Peterson, P.A. and Wilson, I.A. (1992). Emerging principles for the recognition of peptide antigens by MHC class I molecules. Science. 257: 927.
  65. Mayrose, I., Penn, O., Erez, E., Rubinstein, N.D., Shlomi, T., Freund, N.T., Bublil, E.M., Ruppin, E., Sharan, R., Gershoni, J.M. et al. (2007). Pepitope: epitope mapping from affinity-selected peptides. Bioinformatics (Oxford, England). 23: 3244-3246.
  66. McSparron, H., Blythe, M.J., Zygouri, C., Doytchinova, I.A. and Flower, D.R. (2003). JenPep:  A Novel Computational Information Resource for Immunobiology and Vaccinology. J. Chem. Inf. Model. 43: 1276-1287.
  67. Messaoudi, I., LeMaoult, J., Metzner, B.M., Miley, M.J., Fremont, D.H. and Nikolich-Zugich, J. (2001). Functional Evidence That Conserved TCR CDR 3 Loop Docking Governs the Cross-Recognition of Closely Related Peptide: Class I Complexes. J. Immunol. 167: 836.
  68. Miyasaka, A. and Suzuki, K. (2011). The clinical features of HBV asymptomatic carrier, and management. Nihon Rinsho. 69 Suppl 4: 434-439.
  69. Mo, X., Cascio, P., Lemerise, K., Goldberg, A.L. and Rock, K. (1999). Distinct proteolytic processes generate the C and N termini of MHC class I-binding peptides. J. Immunol. 163: 5851.
  70. Moreau, V., Granier, C., Villard, S., Laune, D. and Molina, F. (2006). Discontinuous epitope prediction based on mimotope analysis. Bioinformatics. 22: 1088-1095.
  71. Nielsen, M., Lundegaard, C., Lund, O. and Keşmir, C. (2005) The role of the proteasome in generating cytotoxic T-cell epitopes: insights obtained from improved predictions of proteasomal cleavage. Immunogenetics. 57: 33-41.
  72. Niestijl Jansen, J.J., Kardinaal, A.F.M., Huijbers, G., Vlieg-Boerstra, B.J., Martens, B.P.M. and Ockhuizen, T. (1994). Prevalence of food allergy and intolerance in the adult Dutch population. J. Allergy Clin. Immunol. 93: 446-456.
  73. Nussbaum, A.K., Kuttler, C., Hadeler, K.P., Rammensee, H.G. and Schild, H. (2001). PAProC: a prediction algorithm for proteasomal cleavages available on the WWW. Immunogenetics. 53: 87-94.
  74. Odorico, M. and Pellequer, J.-L.(2003) . BEPITOPE: predicting the location of continuous epitopes and patterns in proteins. J. Mol. Recognit. 16: 20-22.
  75. Ogata, N., Funada, H. and Aoyagi, Y. (2011). Indications and efficacy of hepatitis B vaccines (HB vaccines) and hepatitis B immune globulin (HBIG): current situations and problems of hepatitis B virus (HBV) infection-preventing strategies in Japan. Nihon Rinsho. 69 Suppl 4: 408-416.
  76. Okuse, C. and Yotsuyanagi, H. (2011). Protection from HBV infection in medical institution. Nihon Rinsho. 69 Suppl 4: 402-407.
  77. Ortutay, C. and Vihinen, M. (2006) Immunome: a reference set of genes and proteins for systems biology of the human immune system. Cell Immunol. 244: 87-89.
  78. Ortutay, C. and Vihinen, M. (2009). Immunome Knowledge Base (IKB): An integrated service for Immunome Research. BMC Immunol. 10: 3.
  79. Ortutay, C., Siermala, M. and Vihinen, M. (2007). ImmTree: Database of evolutionary relationships of genes and proteins in the human immune system. Immunome Res. 3: 4.
  80. Pamer, E. and Cresswell, P. (1998). Mechanisms of MHC class I-restricted antigen processing. Annu. Rev. Immunol. 16: 323-358.
  81. Panchenko, A.R. and Madej, T. (2004). Analysis of protein homology by assessing the (dis)similarity in protein loop regions. Proteins. 57: 539-547.
  82. Parker, K.C., Bednarek, M.A. and Coligan, J.E. (1994). Scheme for ranking potential HLA-A2 binding peptides based on independent binding of individual peptide side-chains. J. Immunol. 152: 163.
  83. Patronov, A. and Doytchinova, I. (2013). T-cell epitope vaccine design by immunoinformatics.Open Biol. 3.
  84. Peters, B., Sidney, J., Bourne, P., Bui, H.H., Buus, S., Doh, G., Fleri, W., Kronenberg, M., Kubo, R. and Lund, O. (2005). The immune epitope database and analysis resource: from vision to blueprint. PLoS Biol. 3: e91.
  85. Ponomarenko, J., Bui, H.H., Li, W., Fusseder, N., Bourne, P.E., Sette, A. and Peters, B. (2008). ElliPro: a new structure-based tool for the prediction of antibody epitopes. BMC Bioinf. 9: 514.
  86. Rahbar, M.R., Rasooli, I., Mousavi Gargari, S.L., Amani, J. and Fattahian, Y. (2010) In silico analysis of antibody triggering biofilm associated protein in Acinetobacter baumannii. J. Theor. Biol. 266: 275-290.
  87. Rammensee, H.G., Bachmann, J., Emmerich, N.P.N., Bachor, O.A. and Stevanovi , S. (1999). SYFPEITHI: database for MHC ligands and peptide motifs. Immunogenetics. 50: 213-219.
  88. Rannikko, K., Ortutay, C. and Vihinen, M. (2007). Immunity genes and their orthologs: a multi-species database. Int. Immunol. 19: 1361.
  89. Ross, R. (1916). An application of the theory of probabilities to the study of a priori pathometry. Part I. Proc. R. Soc. London, Ser. A. 92: 204.
  90. Rudolph, M.G., Stanfield, R.L. and Wilson, I.A. (2006). How TCRs bind MHCs, peptides, and coreceptors. Annu. Rev. Immunol. 24: 419-466.
  91. Ruiz, M. and Lefranc, M.P. (2001). IMGT gene identification and Colliers de Perles of human immunoglobulins with known 3D structures. Immunogenetics. 53: 857-883.
  92. Saha, S. and Raghava, G. (2004). BcePred: Prediction of continuous B-cell epitopes in antigenic sequences using physico-chemical properties. Artif. Immune Syst: 197-204.
  93. Saha, S. and Raghava, G. (2006). AlgPred: prediction of allergenic proteins and mapping of IgE epitopes. Nucleic Acids Res. 34: W202.
  94. Saha, S. and Raghava, G. (2006). Prediction of continuous B cell epitopes in an antigen using recurrent neural network.Proteins: Struct., Funct., Bioinf. 65: 40-48.
  95. Saha, S., Bhasin, M. and Raghava, G. (2005). Bcipep: a database of B-cell epitopes. BMC genomics. 6: 79.
  96. Schlessinger, A., Ofran, Y., Yachdav, G. and Rost, B. (2006). Epitome: database of structure-inferred antigenic epitopes. Nucleic Acids Res.. 34: D777.
  97. Schönbach, C., Ranganathan, S. and Brusic, V. (2008). Immunoinformatics. Springer.
  98. Schreiber, A., Humbert, M., Benz, A. and Dietrich, U. (2005). 3D-Epitope-Explorer (3DEX): Localization of conformational epitopes within three-dimensional structures of proteins. J. Comput. Chem. 26: 879-887.
  99. Schuler, M., Nastke, M. and Stevanovik , S. (2007). SYFPEITHI: database for searching and T-cell epitope prediction. Methods Mol. Biol (Clifton, NJ). 409: 75.
  100. Sette, A., Fleri, W., Peters, B., Sathiamurthy, M., Bui, H.H. and Wilson, S. (2005) A roadmap for the immunomics of category AC pathogens. Immunity. 22: 155-161.
  101. Sidney, J., Sette, A. and Berzofsky, J.A. Anne S. De Groot, and Hakima Sbai Brown (2004).  EpiVax, Inc., Providence, Rhode Island, USA. New Generation Vaccines: 344.
  102. Singh, H. and Raghava, G. (2001). ProPred: prediction of HLA-DR binding sites. Bioinformatics. 17: 1236.
  103. Singh, H. and Raghava, G. (2003). ProPred1: prediction of promiscuous MHC Class-I binding sites. Bioinformatics. 19: 1009.
  104. Singh, M.K., Srivastava, S., Raghava, G. and Varshney, G.C. (2006). HaptenDB: a comprehensive database of haptens, carrier proteins and anti-hapten antibodies. Bioinformatics. 22:253.
  105. Sweredoski, M.J. and Baldi, P. (2009). COBEpro: a novel system for predicting continuous B-cell epitopes. Protein Eng., Des. Sel. 22: 113-120.
  106. Tomar, N. and De, R.K. (2010). Immunoinformatics: an integrated scenario. Immunology.
  107. Tong, J. and Tammi, M. (2008). Methods and protocols for the assessment of protein allergenicity and cross-reactivity. Front. Biosci.. 13: 4882.
  108. Tong, J.C. and Ren, E.C. (2009). Immunoinformatics: Current trends and future directions. Drug discovery today. 14: 684-689.
  109. Toseland, C., Clayton, D., McSparron, H., Hemsley, S., Blythe, M., Paine, K., Doytchinova, I., Guan, P., Hattotuwagama, C. and Flower, D. (2005). AntiJen: a quantitative immunology database integrating functional, thermodynamic, kinetic, biophysical, and cellular data. Immunome Res. 1: 4.
  110. Vita, R., Zarebski, L., Greenbaum, J.A., Emami, H., Hoof, I., Salimi, N., Damle, R., Sette, A. and Peters, B. (2010).The immune epitope database 2.0. Nucleic Acids Res. 38: D854-862.
  111. Vivona, S., Bernante, F. and Filippini, F. (2006). NERVE: new enhanced reverse vaccinology environment. BMC Biotechnol. 6: 35.
  112. Wee, L., Lim, S.J., Ng, L. and Tong, J.C. (2012). Immunoinformatics: how in silico methods are re-shaping the investigation of peptide immune specificity. Front. Biosci., Elite Ed. 4: 311.
  113. Wheeler, D.L., Church, D.M., Lash, A.E., Leipe, D.D., Madden, T.L., Pontius, J.U., Schuler, G.D., Schriml, L.M., Tatusova, T.A., Wagner, L. et al. (2002). Database resources of the National Center for Biotechnology Information: 2002 update. Nucleic Acids Res. 30: 13-16.
  114. Xiang, Z. and He, Y. (2009). Vaxign: a web-based vaccine target design program for reverse vaccinology. Procedia Vaccinol. 1: 23-29.
  115. Xiang, Z., Todd, T., Ku, K.P., Kovacic, B.L., Larson, C.B., Chen, F., Hodges, A.P., Tian, Y., Olenzek, E.A. and Zhao, B. (2008). VIOLIN: vaccine investigation and online information network. Nucleic Acids Res. 36: D923.
  116. Yongqun, H., Zuoshuang, X. and Harry, L. (2010). Vaxign: the first web-based vaccine design program for reverse vaccinology and applications for vaccine development. J. Biomed. Biotechnol. 2010.
  117. Yusim, K., Korber, B., Brander, C., Haynes, B., Koup, R., Moore, J., Walker, B. and Watkins, D. (2009). HIV Molecular Immunology. Los Alamos, NM: Los Alamos National Laboratory, Theoretical Biology and Biophysics.
  118. Yusim, K., Richardson, R., Tao, N., Dalwani, A., Agrawal, A., Szinger, J., Funkhouser, R., Korber, B. and Kuiken, C. (2005). Los Alamos hepatitis C immunology database.Appl. Bioinf. 4: 217-225.