نوع مقاله : مقاله پژوهشی

نویسندگان

• حمید مهدیونی
• طاهره مراتی

گروه زیست شناسی، دانشکده علوم پایه، دانشگاه رازی، کرمانشاه، ایران

چکیده

پروتئین FOXM1 به عنوان یک فاکتور رونویسی مهم، در عملکردهای متنوعی ازجمله کنترل بیان ژن‌های مختلف، انتقال سلول‌ها به فاز تقسیم، آنژیوژنز، مهاجرت و غیره درگیر می‌باشد و بیش‌بیان آن در انواع مختلف سرطان گزارش شده است. بنابراین، این پروتئین یک هدف دارویی بالقوه در درمان سرطان می‌باشد. تاکنون، داروها و ترکیبات زیادی FOXM1 را هدف قرار داده‌اند، از جمله FDI-6 و RCM-1 که عملکرد آن‌ها مهار میان-کنش‌های FOXM1-DNA می‌باشد. در این مطالعه، به منظور پیش‌گیری از تشکیل کمپلکس FOXM1-DNA، زیرمجموعه In-vitro از پایگاه داده ZINC بصورت محاسباتی مورد بررسی قرار گرفت. برای دستیابی به این هدف، ابتدا جایگاه‌های اتصال لیگاند در پروتئین، با اجرای الگوریتم MDpocket مورد جست و جو قرار گرفتند. قبل از محاسبه‌ی انرژی اتصال‌پذیری ترکیبات به پاکت‌های پیش‌بینی شده، کتابخانه‌ها (حدود 260.000 ترکیب) با استفاده از وب‌سرور FAF-Drugs4 بر اساس خواص فیزیکوشیمیایی غربال شدند. پس از آن، ترکیبات منتخب با استفاده از AutoDock VINA علیه پاکت‌های پیش‌بینی شده FOXM1 داک شدند. فرایند غربالگری بر اساس انرژی اتصال‌پذیری، هشدارهای ساختاری و گروه‌های غیر توکسیک طراحی شد. بر این اساس، سه ترکیب با انرژی داکینگ تقریبا مشابه، نمره‌ی عبور را بدست آوردند. جهت تمایز و رتبه‌بندی ترکیبات انتخاب شده، روش MM/PBSA روی سه کمپلکس FOXM1-لیگاند اعمال شد و نهایتا، لیگاند1 بر اساس انرژی آزاد اتصال انتخاب شد. لیگاند معرفی شده در این مطالعه، مولکول‌ hit جدید نویدبخشی است که امید می‌رود میان‌کنش FOXM1 با DNA مرتبطش را قطع کند. با این حال، کوشش‌های تجربی بیشتری به‌منظور شناسایی لیگاند کشف شده به عنوان یک ترکیب lead باید انجام شود.

کلیدواژه‌ها

• FOXM1
• غربالگری مجازی
• داکینگ مولکولی
• شبیه‌سازی دینامیک مولکولی
• MM-PBSA

موضوعات

• بیوانفورماتیک

عنوان مقاله [English]

Hightroughput structure-based virtual screening to select new inhibitory chemical compound(s) against FOXM1 transcription factor with its DNA target

نویسندگان [English]

• hamid mahdiuni
• tahereh merati

Department of Biology, School of Sciences, Razi University, Kermanshah, Iran

چکیده [English]

As an important transcription factor, FOXM1 involves in various functions including the control of expression of several genes, the transition of cells into dividing phase, angiogenesis, migration and so on, and its overexpression has been reported in the different types of cancers. Therefore, this protein is a putative drug target in cancer therapy. Hitherto, many compounds and medicines have been targeted FOXM1 including FDI-6 and RCM-1 whose functions are the inhibition of FOXM1-DNA interactions. In this study, in order to inhibit FOXM1-DNA complex formation, in-vitro subset of the ZINC database was evaluated computationally. To achieve this purpose, ligand-binding pockets on the protein were explored firstly by running of MDpocket algorithm. Before computation of affinity binding energy of the compounds to the predicted pockets, the libraries (circa 260000 compounds) were screened using FAF-drugs4 web server based on the physicochemical properties. Afterwards, the passed compounds were docked on the predicted pockets of FOXM1 using AutoDock-VINA. The screening process was planned according to the affinity binding energy, structural alerts and toxic-free groups. Accordingly, the three compounds acquired the passing score with approximately the same docking energy. To differentiate and ranking of the selected compounds, the MM/PBSA approach was applied on the three ligand-FOXM1 complexes and finally, 1-Hydroxypyrene β-D-Glucuronide was picked out based on its binding free energy. The introduced ligand in this study is the promising novel hit molecule, interrupting FOXM1 interactions with its cognate DNA. However, more experimental efforts need to be performed for recognition of the discovered ligand as lead compound.

کلیدواژه‌ها [English]

• FOXM1
• virtual screening
• Molecular Docking
• molecular dynamics simulation
• MM-PBSA